Den hellige Anastasius I var i følge LP fra Roma og sønn av en Maximus.
Han hadde knapt blitt pave da han ble kastet ut i kontroversen som da pågikk om Origenes, den fremragende, men kontroversielle og eksentriske greske teologen fra 200-tallet.
Hieronymus (331-420), som selv var en streng vakthund for ortodoksien, hadde gitt ut en revidert utgave av Origenes' prekener. Men kjettere henviste nå til Origenes' autoritet, og det var uforskammet av Hieronymus' gamle venn Rufinus av Aquileia (ca 345-410) å velge dette øyeblikket for en renvaskende oversettelse av Origenes' filosofiske studier, Peri Archon (Hovedprinsipper). Rufinus forklarte imidlertid at siden et større navn hadde oversatt Origenes' prekener, følte han seg berettiget. Hieronymus, som nå bodde i Betlehem, angrep sin gamle venn bittert, og hans innflytelsesrike krets i Roma var rasende. Da ble Rufus sint og fortalte sitt lesende publikum rett ut at Hieronymus var en ærekrenker. Østen var lamslått over denne ordkrigen, og en appell ble sendt til paven.
Hieronymus' krets hadde hilst velkommen valget av Anastasius, fordi de regnet med at han var mer velvillig stemt enn Siricius til den strenge asketiske bevegelsen, og de la press på ham for å fordømme Origenes' skrifter. Siricius hadde nølt med å handle, sannsynligvis av hensyn til de personlighetene som var involvert.
Anastasius må ha vært svært forvirret, for Origenes var bare et navn for ham, og han hadde liten eller ingen forståelse av de temaene det gjaldt. Men da han våren 400 fikk et brev fra Theofilos, den mektige patriarken av Alexandria (død 412), som tok for seg alle ondene som Origenes' skrifter hadde forårsaket og rapporterte om at de nylig var fordømt i Egypt, innkalte han til en synode som fordømte den kontroversielle teologens feil, og frarådet innstendig Rufinus' oversettelse. Kort etter fordømte også den keiserlige regjeringen Origenes' verker.
Så skrev paven til biskop Simplician av Milano og ba om hans og de andre norditalienske biskopenes tilslutning til fordømmelsen. Da Rufinus nå følte seg truet, sendte han Anastasius et kort, men energisk forsvar både for sin oversettelse og sine egne teologiske syn. Paven, som fortsatt var under innflytelse av Hieronymus' venner, skrev i 410 til biskop Johannes av Jerusalem og gjorde det klart at selv om han fortsatt var skeptisk til Rufinus' motiver for å lage sin beryktede oversettelse, overlot han ham til Guds dom.
Som Siricius fortsatte Anastasius det spesielle forholdet til biskopen av Thessaloniki for å hindre at det østlige Illyria drev inn i Konstantinopels kirkelige sfære. Til forskjell fra Siricius var han imidlertid enormt beundret av Hieronymus, som hevdet at hans pontifikat ble så kort fordi Roma ikke fortjente en så edel biskop, en mann av apostolisk nidkjærhet. Anastasius hadde også et hjertelig forhold til Paulinus av Nola (død 431), som Siricius hadde irettesatt, og innbød ham til å delta på feiringen av årsdagen for sin konsekrasjon. De hadde et svært hyggelig møte. Anastasius var også en venn av St. Augustin.
Da de afrikanske biskopene, uroet over mangelen på geistlige, søkte om å få mildne bannlysningen av donatistiske geistlige som ville returnere til Kirken, svarte paven høsten 401 i utvetydige, lite hjelpsomme vendinger, og oppmuntret dem til å kjempe mot donatistene - et råd afrikanerne taktfullt ignorerte. Men igjen, som så mange paver, var han nådig overfor angrende kjettere.
Åpenbart var det i hans pontifikat noen uroligheter omkring uautoriserte prester som kom til Roma, for Anastasius beordret at ingen oversjøiske prester skulle mottas uten at de hadde med et brev signert av fem biskoper.
LP tilskriver ham (muligens korrekt) en konstitusjon som krevde at biskoper, prester og diakoner skulle stå med bøyde hoder under lesingen av Evangeliet i messen. Han fremholdt at guddommeligheten også var skjult i materielle ting. LP skriver også at han bygde Basilica Crescentiana, som vi ikke vet hvor lå.
Ved slutten av hans pontifikat var keiserriket på terskelen av en katastrofe.
Anastasius døde den 19. desember 401 og ble gravlagt i basilikaen over Pontian-katakomben ved Via Portuensis. Hans minnedag er 19. desember (tidligere 27. april).