Den hellige Kornelius var romer og sønn av en Castinus, muligens i den patrisiske Gens Cornelia.
Presteskapet i Roma så seg lenge ikke i stand til å velge en etterfølger etter Fabians martyrium i år 250 på grunn av keiser Decius' (249-251) voldsomme forfølgelser av de kristne. Det ble hevdet at Decius sa at han heller ville ha en rivaliserende keiser enn en biskop av Roma. Men det var også uenighet mellom de kristne selv, og valget ble også utsatt med vilje fordi mange var i fengsel, blant annet presten Moses, som var den som mest sannsynlig ville bli valgt. I 14 måneder styrte de kirken i fellesskap med presten Novatian som sin talsmann.
Våren 251 fikk keiseren hendene fulle med å ta seg av opprørere, og forfølgelsene avtok. Dermed ble det mulig å gjennomføre et valg. Da Moses i mellomtiden var død, valgte det store flertall ikke Novatian (som hadde ventet det), men Kornelius, som biskop Kyprian av Kartago beskrev som en uambisiøs prest som hadde tjent i alle de lavere grader i tjenesten. Men han hadde en sterk forstand og en sterk karakter, og skulle få bruk for begge deler.
Valget ble straks sterkt bestridt av den skuffede Novatian som snart fikk seg selv konsekrert som rivaliserende biskop, og sammen med en gruppe tilhengere startet et skisma.
Det store spørsmålet som Kirken nå sto overfor, var hva som skulle gjøres med det store antall kristne som hadde falt fra under forfølgelsen, men som nå ville gjenopptas i fellesskapet. Motsetningene mellom de to mennene kan ha sin rot i deres ulike holdning til dette spørsmålet, i alle fall ble de skjerpet av det. Striden sto mellom laxister og rigorister («slappe» og «strenge»). Kornelius gikk inn for at de frafalne skulle bli gjenopptatt etter en passende bot, mens Novatian hevdet at apostasi (frafall) var en utilgivelig synd. Han mente at Kirken ikke hadde noen makt til å tilgi og gjeninnlemme medlemmer som var falt fra under forfølgelsene, men siden kom tilbake, og han gikk inn for fullstendig eksklusjon. Det er trolig at Kornelius ble valgt til pave nettopp på grunn av sin velkjente støtte til den mer realistiske og medfølende politikken.
Noen av de frafalne hadde til og med ofret til hedenske gudebilder, mens andre hadde bestukket tjenestemenn til å si at de hadde ofret. Mange bekjennere, det vil si de som hadde bekjent Kristus foran de hedenske dommerne, tok nå på seg å gi de angrende apostatene sertifikater som ga innehaveren rett til å bli gjenopptatt i kommunion. Men dette degenererte raskt til ren forretning.
Da den hellige Kyprian, biskop av Kartago, prøvde å stoppe den, satte en viss Novatus opp en Felicissimus som motbiskop og dro til Roma for å få støtte. Men paven fordømte skismaet og den laxistiske praksisen. Han forlangte at de angrende apostatene først måtte gjøre en passende bot.
Dette provoserte rigoristene, og Kornelius' stilling var vanskelig en tid. Novatian arbeidet energisk og dyktig for å få sin egen bispetittel anerkjent av de ledende kristne sentra, mens en rigorøs gruppe av geistlighet og legfolk i Roma nektet å akseptere det de så som utålelig lemfeldighet fra Kornelius. De anklaget ham dessuten for selv å ha bestukket en tjenestemann til å si at han hadde avsverget Kristus, for dermed å slippe unna forfølgelsene.
Etter hvert var Kornelius i stand til å overvinne disse hindringene, spesielt da Kyprian av Kartago og Dionysios av Alexandria kom ned på hans side. Det er imidlertid megetsigende at Kyprian, til Kornelius' ergrelse, følte seg tvunget til å foreta undersøkelser før han traff sin avgjørelse. Det var på denne tiden Kyprian skrev sin klassiske avhandling «Om Kirkens enhet».
Novatian og hans lære ble fordømt på et konsil i Kartago, og Kornelius fikk stor hjelp av Kyprian i å overvinne den rigoristiske opposisjonen i Roma, som inkluderte noen afrikanske bekjennere. Paven hadde Kyprians fulle støtte da han til slutt høsten 251 ekskommuniserte Novatian og hans tilhengere på et konsil i Roma, hvor over 60 biskoper var til stede i tillegg til annen geistlighet. Konsilet bekreftet også den politikken som var på linje med Kyprians avgjørelse i Nord-Afrika, om å gjenoppta frafalne kristne etter at de hadde gjort en passende bot.
Det er ironisk at etter å ha klaget over at Kyprian nølte med å anerkjenne hans valg, skulle Kornelius sommeren 252 ha mottatt utsendinger fra en opposisjonsbiskop, Fortunatus, som Kyprian hadde store problemer med i Kartago. Selv om Kornelius avviste dem, var Kyprian forståelig nok irritert og sendte paven en streng irettesettelse.
Kornelius er kjent for å ha skrevet en rekke brev, hovedsakelig for å gjøre sitt syn på skismaet kjent for andre kirker; to av disse, adressert til Kyprian, er bevart som nr 49 og 50 i Kyprians korrespondanse. I tillegg har Eusebius bevart deler av et brev Kornelius skrev til Fabius, den rigoristiske biskopen av Antiokia, hvor han ba ham om å trekke tilbake støtten til Novatian og akseptere det fakta at flertallet av kirkene foretrakk en moderat politikk overfall de frafalne. Dette brevet gir et frastøtende, nesten injurierende bilde av Novatian, og tjener Kornelius liten ære, men det inneholder også detaljert statistikk av stor historisk verdi. I Roma var det 46 presbytere, 7 diakoner, 7 subdiakoner, 42 akolytter (ministranter), 52 eksorsister (djevleutdrivere), lektorer og hostarier (dørvoktere), samt 1500 enker og hjelpetrengende - et vitnesbyrd om den romerske menighetens størrelse. Bevarte brev fra Kyprian vitner om Kornelius' godhet og gavmildhet.
Etter en pest flammet hatet opp mot de kristne, og folket krevde deres blod. Keiser Gallus (251-53) lyttet til disse ropene og tok opp forfølgelsene igjen i juni 252. Denne gangen var de kristne bedre forberedt, og det kom ingen ny sjokkerende apostasi-bølge. Men paven ble arrestert og forvist til Centumcellae (Romas nåværende havneby Civitavecchia), hvor han mottok et varmt gratulasjonsbrev fra Kyprian.
Kornelius døde der i juni året etter. Sannsynligvis bukket han under for strabasene i sitt eksil, og det er ikke noe historisk belegg for senere utsagn om at han skal være blitt halshogd. Liberius' katalog fra 354 skriver at han døde «en ærefull død», men han ble i begynnelsen ikke regnet som martyr i streng forstand, heller ikke i Depositio martyrum fra 300-tallet. Hans angivelige rettergang for keiser Decius, gjengitt i LP, er hentet fra en apokryf lidelseshistorie fra 400-tallet og har intet historisk grunnlag.
Hans legeme ble på slutten av 200-tallet brakt til Roma. Fordi det var fullt i pavekrypten, ble han bisatt i Lucinakrypten, et sakramentskapell fra 200-tallet i Callistus-katakomben. Inskripsjonen på hans grav var den første pavelige gravskrift på latin. 100 år senere flyttet kong Karl den Skallete hans relikvier til byen Compiegne i Frankrike, hvor de ble bisatt ved høyalteret i kirken Saint-Germain. Hans hode befinner seg i det tidligere benediktinerklosteret Kornelimünster ved Aachen.
Kornelius feires sammen med sin venn Kyprian av Kartago. Deres minnedag var tidligere 14. september, i dag feires de 16. september. Begge nevnes i Den romerske Canon (Eukaristisk bønn I) før forvandlingen.