Den hellige Leo II var i følge LP født i Messina på Sicilia i «gens Medicus». Han fikk sin utdannelse i pavens katedralskole i Roma og var beundret for sin veltalenhet, kultur og dyktighet i både gresk og latin.
Etter at Agatho døde den 10. januar 681, ble Leo sannsynligvis valgt allerede i januar 681, men måtte vente ca 18 måneder før han mottok den keiserlige godkjennelse som var nødvendig før han kunne konsekreres.
Brevene fra Den hellige Stols viseregenter som kunngjorde Agathos død og Leos valg, nådde Konstantinopel den 10. mars 681, mens det 6. allmenne konsil fortsatt var i gang. Keiser Konstantin IV Pogonatus holdt bevisst tilbake sin godkjennelse av valget inntil konsilet formelt hadde bannlyst Honorius I sammen med de andre forkjemperne for monoteletismen, og Romas akseptering av konsilets avgjørelser, inkludert bannlysningen, var sikret. De romerske utsendingenes motvilje mot å akseptere fordømmelsen av en pave måtte overvinnes, og for dette var det nødvendig med lange og delikate forhandlinger, som varte mange måneder etter at konsilet var lukket den 16. september 681.
Først i juli 682 vendte legatene tilbake til Roma. Sammen med konsilets beslutninger hadde de med seg godkjennelsen av Leos valg, slik at han endelig kunne konsekreres den 17. august 682. Leo var den første i en rad paver som ved sin tiltredelse fordømte «kjetteren» Honorius. Men han gjorde det klart at Honorius ikke ble fordømt for å ha lært kjetteri, men for ved sin uaktsomhet å ha tillatt det å spre seg.
Konstantins største trumfkort hadde vært makten til å holde tilbake godkjennelsen av Leo, og nå viste han sin tilfredshet ved å invitere den nye paven til å sende en fast apokrisiar til hoffet, og ved å senke både skattetrykket på de pavelige eiendommene i Sicilia og Calabria og redusere rekvirering av korn til hæren.
Leo var realist nok til å akseptere situasjonen, og dermed startet en periode preget av fred og samarbeid mellom Bysants og Roma. Leo fikk oversatt beslutningene fra konsilet fra gresk til latin og sendte dem rundt til kirkeledere og verdslige herskere i vesten sammen med brev som ba om deres underskrift. Siden monoteletismen aldri hadde vært populær i vest, hadde de ingen vanskeligheter med å akseptere disse dekretene. Leos viktigste brev var til Konstantin av 7. mai 683, hvor paven priste «den keiserlige nåde, som lar Kristi kirke puste inn en ny frihet, omgitt som en mur av fyrstelig beskyttelse». Han aksepterte det keiserlige rikskirkeregimentet, ratifiserte konsilets beslutninger med Peters autoritet og bannlyste de lederne for monoteletismen som konsilet hadde fordømt, inkludert Honorius I. I den originale latinske teksten skrev han om sin forgjenger at han hadde «forsøkt å undergrave den rene tro ved sitt vanhelligende forræderi». I den greske versjonen ble det moderert til «ved sitt forræderi tillot han den rene lære å bli besudlet».
Det er tydelig at Leo i sine brev til de spanske og sannsynligvis andre vestlige biskoper, bare ga Honorius I en reprimande for ettergivenhet overfor vranglærere; for å ha «feilet gjennom å forsømme å slokke kjetteriets flamme».
Leo var også overbærende da Makarios I, som konsilet den 7. mars 681 avsatte som patriark av Antiokia, og andre uforsonlige monoteletister dukket opp i Roma. Keiseren hadde overlatt til paven å avsi kjennelse, og med unntak av to, som avsverget monoteletismen og ble tillatt kommunion, spredte han resten til forskjellige klostre.
Et tegn på den nye samarbeidsånden mellom keiser og pave var den definitive slutt på Ravennas kortvarige forsøk på autokefal status uavhengig av Roma. Etter at det var gjort en tilnærming i Agathos pontifikat, kalte Konstantin IV i 682/83 tilbake sin far Konstans IIs dekret av 1. mars 666, som garanterte Ravenna autonomi, og det ble avtalt at heretter skulle erkebiskopen av Ravenna konsekreres av paven og motta palliet av ham. Til gjengjeld fritok Leo dem fra avgiftene som tradisjonelt skulle betales ved konsekrasjon, og fra kravet om å komme personlig til Roma på de årlige synodene.
Leo var en dyktig sanger og svært opptatt av kirkemusikk. Han feiret de hellige handlinger med stor pomp og prakt for å gjøre de troende mer oppmerksom på Guds majestet, og begynte med stenkingen av folket med vievann under religiøse seremonier. LP priser hans kjærlighet for de fattige og anstrengelsene han gjorde for å lindre deres situasjon.
Leo overførte mange martyrers relikvier fra katakombene til kirker innenfor bymurene, sannsynligvis på grunn av langobardangrep. Blant hans byggearbeider var restaureringen av kirken Sta Bibiana på Esquilin-høyden, og dit overførte han relikviene av martyrer som tidligere var gravlagt ved Via Portuensis. Han gjenoppbygde også S. Giorgio in Velabro for den nå blomstrende greske menigheten i Roma og vigslet to kirker; S. Paolo og Ss Sebastiano e Giorgio.
Leo II døde den 3. juli 683 etter mindre enn 11 måneder på St. Peters stol og ble gravlagt i St. Peterskirken. Han æres som helgen; tidligere ble han minnet den 28. juni, mens hans minnedag nå er 3. juli.