Den hellige Miltiades står i mange kalendere feilaktig oppført som Melkiades. I gamle opptegnelser, for eksempel Liber Pontificalis, kalles han «afrikaner», men det er mer sannsynlig at han var romer. Han hadde vært presbyter under pave Marcellinus, og et århundre senere skulle Miltiades bli anklaget av donatistene for å ha medvirket i hans frafall. Men ingen slik anklage ser ut til å ha vært fremmet mens hans levde.
Miltiades ble valgt etter en vakanse på ett, to eller tre år (avhengig av om Eusebius døde i 308, 309 eller 310), på et tidspunkt da den politiske situasjonen gjorde en ny utnevnelse presserende. Han var den første paven som fikk se at Kirken ikke bare ble tolerert, men snart begynte å nyte de romerske myndigheters aktive favorisering.
Kirken i vest kunne allerede nyte lettelsen i forfølgelsene. Men selv om keiser Maxentius (306-12) i vest lot de kristne i fred, fortsatte hans kollega Galerius (305-11) med harde forfølgelser av de kristne i øst. Men da Galerius i 311 ble rammet av sykdom, bestemte han seg for å slutte sin krig mot de kristne. Derfor utga han et toleranseedikt som fikk virkninger til og med i Roma.
Miltiades hadde knapt tiltrådt sitt høye embete da keiser Maxentius foregrep politikken som skulle bli fastlagt ved konvensjonen i Milano i februar 313. Han ga ordre om å levere tilbake Kirkens eiendommer, inkludert landeiendommer og bygninger som var konfiskert i 303, ved begynnelsen av Diokletians forfølgelser. Miltiades kunne sende en av sine diakoner til byprefekten utstyrt med den keiserlige forordningen for å kreve en formell tilbakelevering. Som resultat av dette var den romerske kirke, med paven i spissen, i stand til å feire påske den 13. april 312 i full sikkerhet og i besittelse av sine hellige steder for første gang siden forfølgelsene begynte.
Konstantin I den Store (306-37) vant en avgjørende seier over Maxentius ved Pons Milvius (Den Milvinske bro), en bro over Tiberen noen km nord for Roma, den 28. oktober 312. Det var før dette slaget keiseren etter legenden fikk en visjon hvor han så et tegn på himmelen og ordene in hoc signo vinces, «ved dette tegn skal du seire», et tegn som sikret ham seieren da han gjorde det til sitt merke. Det har vært uenighet om hva Konstantin så. En sen overlevering sier at det var et kors, mens den tidligste varianten var at han så det greske Kristusmonogrammet XP (ChR). Dette monogrammet var de kristnes kjennemerke, og i hvert fall førte Konstantin siden monogrammet i sitt våpen. Denne hendelsen gjorde at keiseren gikk over til kristendommen, selv om sannsynligvis ikke ble døpt før like før sin død.
Pave Miltiades må ha møtt keiser Konstantin like etter. Det var antakelig under keiserens opphold i Roma (eller kanskje senere) at han ga Miltiades keiserinne Faustas palass på Celio-høyden (Lateranet), som heretter ble pavens residens. Det hadde tilhørt Laterani-familien før keiser Nero hadde konfiskert det.
Like etter Konstantins seier ga han ut toleranseediktet i Mediolanum (Milano) i februar 313. Det likestilte kristendommen med de andre religionene og gjorde slutt på forfølgelsene, men de kristne utgjorde fortsatt en liten minoritet.
I år 312 oppsto det strid om etterfølgeren til biskop Mensurinus i Kartago. Et flertall valgte Caecilian, mens mindretallet valgte Majorinus. Etter at Caecilian var konsekrert av biskop Felix av Aptunga påsto hans motstandere at vigslingen var ugyldig, fordi biskop Felix var en «traditor», han hadde falt fra og utlevert de hellige bøker under den siste forfølgelsen, og som synder hadde han ingen vigselsmyndighet. Etter afrikansk tradisjon var gyldigheten av de hellige handlinger avhengig av om tildeleren var «verdig». Sommeren 313 fulgte Donatus etter Majorinus som motbiskop, og etter ham har bevegelsen fått navn. Disse rigoristene ba keiser Konstantin avgjøre striden.
Keiseren ga Miltiades i oppdrag å felle en dom sammen med tre galliske biskoper keiseren selv hadde oppnevnt, og rapportere til ham. Keiserens brev, som er det første i sitt slag mottatt av en pave, er bevart i en gresk oversettelse.
Miltiades var skarpsindig nok til å utvide denne undersøkelseskommisjonen til en regulær kirkelig synode ved selv å innkalle 15 italienske biskoper. Synoden møttes i oktober 313 i Faustas palass (Lateranpalasset) med både Caecilian og hans hovedanklager Donatus til stede.
Synoden undersøkte faktisk ikke anklagen om at konsekratoren Felix av Aptunga, hadde vært en traditor, siden gyldigheten av et sakrament fra romersk synspunkt ikke var avhengig av om officianten var «verdig». Dette «objektive sakramentsynet» gjorde at synoden den 3. oktober 313 avga sin dom til fordel for biskop Caecilian, erklærte ham som rettmessig biskop av Kartago og ekskommuniserte Donatus for å kreve gjendåp av legfolk og ny ordinasjon for geistlige som hadde falt fra under forfølgelsene. Dessuten forsøkte Miltiades å isolere Donatus ved å tilby kommunion til andre dissiderende afrikanske biskoper på vilkår som tillot dem å beholde sin bispestatus.
Disse avgjørelsene skuffet donatistene, som de kom til å bli kalt etter sin leder, og fikk dem senere i århundret til å spre skandaløse rykter om Miltiades' oppførsel under forfølgelsene. De angrep også gyldigheten av pavens vielse, da de beskyldte pave Marcellinus for uverdighet, og det var altså etter deres lære et hinder for den gyldige sakramentstildeling.
De appellerte igjen til Konstantin, og selv om han var irritert over deres gjenstridighet, innkalte han et konsil med representanter fra alle vestlige provinser til Arles den 1. august 314. Det er verdt å merke seg at selv om paven hadde talt, anså ikke keiseren denne dommen som endelig. Men før konsilet kunne møtes var pave Miltiades forlengst død.
Det blir sagt at skikken med velsignet brød stammer fra Miltiades' tid.
Miltiades fikk tillatelse til å føre de jordiske rester av pave Eusebius tilbake til Roma og gravlegge dem med fulle æresbevisninger i Callistus-katakomben.
Pave Miltiades døde den 11. januar 314 og ble gravlagt i Callistus-katakomben ved Via Appia. Hans grav er ennå ikke gjenfunnet. Han var den siste pave som ble gravlagt i en katakombe. Han regnes noen steder som martyr, selv om han ikke led martyrdøden, fordi han sies å ha lidd mye under forfølgelsene. Hans minnedag er 10. desember.