Den hellige Zacharias var i følge LP greker fra Sta Severina i Calabria i Sør-Italia og sønn av Polichromius. På en romersk synode i 732 deltok en diakon Zacharias, og det antas at dette var den fremtidige paven. Som diakon arbeidet han nært med Gregor III. Han var en from og kultivert mann som oversatte Gregor den Stores «Dialoger» til gresk. Han var beundret for sin vennlige, medfølende holdning; dette kombinerte han imidlertid med politisk dyktighet og stor personlig overtalelsesevne. Alt dette gjorde at han hadde lett for å vinne venner.
Etter at Gregor III døde den 28. (?) november 741, ble Zacharias valgt til hans etterfølger og konsekrert den 3. desember. Han var den siste greker på pavestolen, og hans sympati gikk til den gresk-bysantinske kirke og deres keiser.
Men først endret han Gregor IIIs politikk overfor langobardene, som hadde tatt viktige festninger i Campania og truet selve Roma. Han oppga alliansen med hertug Trasamund av Spoleto og sendte delegater til langobardkongen Liutprand (712-44). Kongen lovte å gi de erobrede byene tilbake til paven, men han holdt ikke løftet. Derfor møtte Zacharias våren 742 kongen personlig i hans leir i Terni med hele sin apostoliske autoritet som innsats. Ved å love hjelp fra den romerske militsen, oppnådde han at festningene og andre byer og pavelige eiendommer i Patrimonium Petri ble gitt tilbake, alle fanger frigitt og en 20-årig våpenhvile mellom langobardene og Roma ble inngått.
I 743, da langobardene vendte sitt angrep mot Ravenna og de gjenværende bysantinske besittelsene i Italia og den plagede eksark Eutykios tryglet ham om å megle, grep Zacharias igjen inn. Etter at en utsending ikke hadde oppnådd noe, besøkte paven Liutprand i Pavia i juni 743 og overtalte den motvillige kongen til å forlate de okkuperte områdene og gå med på en våpenstillstand.
Etter Liutprands død i 744 fornyet hans etterfølger Ratchis (744-49) den 20-årige våpenhvilen med Roma, men da han gikk til offensiv mot eksarkatet, fikk paven også ham til å oppgi det ved hjelp av overtalelser og gaver.
Men dette var den siste av pavens suksesser overfor langobardene. Ratchis ble tvunget til å abdisere på grunn av sin ettergivenhet overfor Roma, og i juni 749 mottok paven ham med kone og barn i Roma. Ratchis trådte inn som munk i Monte Cassino.
Ratchis' bror Aistulf (749-56), som erstattet ham i juli 749, gjenopplivet de langobardiske ekspansjonsambisjonene. Etter å ha erobret Ravenna sommeren 751 og gjort slutt på det bysantinske eksarkatet, kastet han snart øynene på Roma. Hans mål var å legge hele Italia under seg. Ingen hær gikk mot ham, og Bysants var ute av stand til å hjelpe.
Forbindelsene med Konstantinopel hadde vært stormfulle som et resultat av keiser Leo IIIs (717-41) forbud mot hellige bilder og billedvenerasjon (ikonoklasmen). Zacharias var i stand til å nå i alle fall et foreløpig modus vivendi. Selv om hans utnevnelse ikke hadde trengt keiserlig godkjennelse, var han omhyggelig med å sende legater til hovedstaden for å melde fra om valget og å oversende tiltredelsesbrev til patriarken - han var den siste pave som gjorde det. Men selv om han på den måten viste at det ikke var noe brudd med østkirken, gjorde han også sin avvisningen av ikonoklasmen klart for keiser Konstantin V Kopronymos (741-75) og patriark Anastasios.
Da legatene ankom Konstantinopel, fant de usurpatoren Artavasdus (741-42) på tronen. Selv om de ikke hadde noe annet valg enn å anerkjenne ham, ser både de og paven ut til å ha opptrådt diplomatisk reservert. I alle fall bar ikke Konstantin noe nag til Roma da han kort etter (november 743) ble gjeninnsatt, men ga Den hellige Stol de store og lukrative områdene Norma og Ninfa i det sørlige Lazio sør for Roma.
Selv om keiser Konstantin V var en enda større ikonoklast enn sin far Leo III og Zacharias en varm forsvarer av hellige bilder, ser det ut som om de rent taktisk har blitt enige om å tone ned spørsmålet. Riktignok ba Zacharias ham om å vende tilbake til katolsk ortodoksi, men keiseren var klar over, og må ha vært takknemlig for, den hjelpen paven hadde gitt til hans eksark for å beholde Ravenna, og i øyeblikket foretrakk han å ha paven som venn mens han konsoliderte sin stilling og tok seg av arabere og bulgarere.
Som Gregor II og Gregor III ga også Zacharias full støtte til Bonifatius, den angelsaksiske misjonæren som i 719 ble kalt av pave Gregor II til germanernes apostel, som kontinuerlig rapporterte til ham. Kontakten med Bonifatius gjorde paven fortrolig med den germanske kirken, og førte til et nærmere forhold til frankerne. Den fredelige situasjonen i Italia under langobardkongen Ratchis gjorde at paven fra 745 kunne vie seg til ordningen av den frankiske kirke og forholdet til deres verdslige herskere.
Paven oppmuntret og styrte Bonifatius' program for reform av den frankiske kirken og utnevnte ham til sin legat og erkebiskop av Mainz. Reformen ble gjennomført på en serie viktige frankiske synoder mellom 742 og 747, med god hjelp av brødrene Karloman og Pipin III den Lille (714/15-68), som nå styrte frankerne som hushovmestere etter faren Karl Martells død den 29. oktober 741. Vedtakene som ble gjort, ble i siste instans godkjent av paven. Resultatet var en effektiv styrking av båndene mellom den frankiske kirken og Roma. Et konsil for alle de frankiske biskopene tidlig i 747 ga uttrykk for en bemerkelsesverdig lojalitet overfor Zacharias. Samme år bekreftet paven Bonifatius' fordømmelse av to heretiske bedragere, Adalbert og Klemens.
Da Karloman uventet abdiserte i 747, tok Zacharias ham opp som munk i Monte Cassino.
Nå var Pipin enehersker, selv om det satt en merovinger med kongetittelen. Pipin sendte da i 750 en forespørsel til paven om ikke det riktigste var at den faktiske makthaveren også bar kongenavnet. Dette sa Zacharias seg enig i.
Etter denne «anbefalingen» fra paven samlet Pipin de frie frankere til møte i Soissons. Denne frankiske riksforsamlingen avsatte i november 751 kong Kilderik II, den siste av de kraftløse merovingerne, og valgte enstemmig Pipin den Lille til konge. Han ble etter gammel frankisk skikk løftet opp på skjoldet, og dermed var merovingerne avløst av karolingerne. Den gamle merovingerkongen ble sendt i kloster som munk sammen med sin sønn.
Dette valget ble bekreftet av Kirken. Den nye kongen ble salvet som i Det gamle Testamentet, og som det også hadde vært tradisjon i vestgoterriket. Paven ga salvingsoppdraget til en frankisk metropolitt, men den tidlige tradisjonen som sier at det var Bonifatius selv, regnes i dag som upålitelig. Denne salvingen er en paves første innsettelse av en verdslig hersker. Pipin var konge til sin død i 768.
Zacharias' medvirkning i overføringen av kronen til det karolingiske dynastiet skulle bli av enorm betydning for de fremtidige forbindelsene mellom pave og det nye vestromerske keiserdømmet. De nye forbindelsene skulle også vise seg under Zacharias' etterfølger Stefan II (III).
Zacharias var en energisk og effektiv administrator. Han kontrollerte både militsen og det sivile styre av Roma og viste en aktiv interesse for de pavelige eiendommene. For å befolke forlatt land, men også for å erstatte skattene som var gått tapt gjennom keiser Leo IIIs konfiskering av eiendommene på Sicilia og i Calabria, utviklet han systemet med domus cultae. Det var eiendommer som skulle eies av Kirken «til evig tid» med forpaktere som var bosatt rundt et oratorium.
Selv om han ikke bygde noen nye kirker, utførte han en god del restaurering og utsmykking av kirker i Roma. Han fortsatte Johannes VIIs dekorasjonsarbeider i Sta Maria Antiqua, der et samtidig freske-portrett av ham fortsatt kan ses. Han flyttet også pavens residens, som Johannes VII hadde flyttet til Palatin-høyden, tilbake til Lateranet. Han ikke bare bygde om det forfalne palasset, men han utsmykket det med veggmalerier og bygde til et praktfullt nytt spiserom for offisielt bruk. Han restaurerte også klostrene til de orientalske munkene og deres kirker i Roma.
Zacharias døde den 15. mars 752 i Roma og ble gravlagt i Peterskirken. Hans minnedag er 15. mars.