Etter novisiatet, som på grunn av hans unge alder varte i fire år, avla han sine løfter i hjembyen den 28. oktober 1572. Deretter ble han sendt til universitetet i Salamanca for studier i filosofi og teologi mellom 1573 og 1579, og der ble han også presteviet i 1577. Så vendte han tilbake til Valladolid, hvor hans overordnede utnevnte ham til kapellan for søstrene i Villa Ruela. I 1579 ble han sendt til Toledo for å undervise, først i filosofi og seks år senere i teologi. Deretter utførte han samme oppgave i Alcalá, hvor han samtidig med spesiell iver viet seg til å forkynne Guds ord.
Hans ry for hellighet og lærdom spredte seg, og i de neste årene tjente han som superior for flere ulike hus i ordenen; i Cuellar, Talavera de la Reina, Cuenca, Ciudad Rodrigo og Medina del Campo. Han ble to ganger sendt som apostolisk visitator til sin egen provins Castilla og en gang til provinsen Andalucía. Til slutt fikk kong Filip III av Spania (1598-1621) høre om ham og kalte ham til hoffet som hoffkapellan og skriftefar for sin hustru Margareta. Han ble i 1619 også lærer for barna i kongefamilien.
I likhet med den hellige Alfons de Orozco i en lignende situasjon hadde Simon betydelig innflytelse på verdiene og skikkene ved hoffet. Men selv om han var lojal mot kongen, forble han en selvstendig mann. Mens han var i Madrid, var det et alvorlig utbrudd av pest. Hans instinkt var å gå ut øyeblikkelig og hjelpe ofrene og deres familier, men kongen fryktet at smitten ville komme inn i palasset og forbød ham å gjøre det. Simon svarte: «Sykesenger er mer passende steder for meg enn kongeslott, og hvis jeg må oppgi en av delene, blir det hoffet».
I tillegg til sitt arbeid ved slottet utførte ham misjoner med stor suksess, grunnla et brorskap viet til Jomfru Maria og skrev et officium til festen for Marias navn, som ordenen hadde en spesiell andakt for. Han grunnla kongregasjonen «Slaver av Marias søteste navn», populært kalt Ave Maria-kongregasjonen. De første medlemmene ble kong Filip III og hans barn samt de høyeste adelsmennene i kongens tjeneste.
Da han ble utnevnt til visitator for ordenens provins Andalucía, forlot han hoffet for en tid, men han vendte senere tilbake. Ordenens kloster i Madrid ble under ham nyordnet og utvidet. Han avslo bispesetene Jaén og Valladolid, men vendte til slutt tilbake til hjembyen Valladolid for å lede ordenens kloster der. Etter å ha hatt flere embeter i ordenen ble han den 12. mai 1621 valgt til provinsial for Castilla.
Dette embetet hadde han til han døde den 28. september 1624 i Madrid, nesten 72 år gammel, og hans begravelsesseremonier skal ha vart i tretten dager, mens de mest kjente predikantene i Madrid priste hans dyder og hans hellighet. Imponert over den enstemmige hyllesten ga den pavelige nuntius den 8. oktober ordre om at man skulle starte prosessen med sikte på hans helligkåring. Hans heroiske dyder ble anerkjent den 25. mars 1735 av pave Klemens XII (1730-40), og han fikk dermed tittelen Venerabilis, «Ærverdig». Prospero Lambertini, den senere pave Benedikt XIV (1740-58), nevner Simon i sitt store verk De servorum Dei beatificatione et beatorum canonizatione (1734-38).
Simon ble saligkåret den 19. mai 1766 av pave Klemens XIII (1758-69) og helligkåret den 3. juli 1988 av pave Johannes Paul II i Peterskirken i Roma. Hans minnedag er dødsdagen 28. september.