Den hellige Vitalian var i følge LP fra Segni ved Roma og sønn av Anastasius. Ingenting mer er kjent om hans tidligere liv.
Etter at Eugenius I var død og gravlagt den 2. juni 657, ble Vitalian valgt til pave og konsekrert den 30. juli.
Rett etter valget tok han straks skritt for å gjenskape gode forbindelser mellom Den hellige Stol og Konstantinopel. De var spent til bristepunktet under de siste pontifikatene på grunn av ulikt syn på monoteletismen, det kjetteri at Kristus hadde bare én vilje. Paven sendte legater til Konstantinopel med brev til keiser Konstans II (641-68) og til patriark Petros (654-66). Det var sistnevntes flertydige trosbekjennelse Eugenius I hadde blitt tvunget til å avvise. Vitalian var en mild og ettergivende mann som var avhengig av den verdslige makt. Riktignok opprettholdt han det romerske syn, men var bevisst forsonlig og bagatelliserte de doktrinære temaene. Han forbigikk vedtakene fra Lateransynoden i 649 i stillhet, selv om Typos av 648 fortsatt gjaldt.
Konstans II sendte paven overdådige gaver, inkludert en evangeliebok med gullpermer, og i en forordning bekreftet han formelt privilegiene til den romerske kirke. På denne tiden ser han ut til å ha gått bort fra sin forfølgelsespolitikk. Patriarken tok med Vitalians navn i diptykene i Konstantinopel - den første paven som ble æret slik siden Honorius I. Det ble siden fjernet igjen av en mer aktivt monoteletisk patriark.
Da Konstans som den første keiser på nesten 200 år av politiske grunner avla Roma et 12 dagers besøk i juli 663, mottok Vitalian og hans presteskap ham med store æresbevisninger, mens de diskret overså hans brutale behandling av Martin I og hans utgivelse av Typos, som Lateransynoden hadde erklært blasfemisk. En stund virket det som om keiseren tenkte alvorlig på å flytte sin residens til vest fra Bysants, som var truet av araberne og hvor han ikke var spesielt populær. Men forholdene tilspisset seg igjen, og keiser Konstans erkjente at langobardene ikke var mindre farlige for hans herredømme enn araberne.
Han vendte tilbake mot Konstantinopel via Sicilia. Med seg tok han bronseplater og ornamenter som han hadde ribbet Pantheon og andre bygninger for. Den 1. mars 666 publisere han et dekret på Sicilia, som gjorde Ravenna, residens for hans eksark i Italia, til et autokefalt bispesete, det vil si uavhengig av romersk jurisdiksjon. Det fikk myndighet til ikke bare å velge sin biskop, men også etter keiserlig godkjenning, få ham konsekrert av tre av sine suffraganer, akkurat som biskopen av Roma. Dette inngrepet i det romerske patriarkats myndighetsområde vakte bitterhet i hele vesten, som skulle vare til Leo IIIs pontifikat.
Fra Kreta kom det en appell fra biskop Johannes av Lappa. Biskopen hadde blitt avsatt av en synode under ledelse av metropolitten av Kreta, Johannes. Paven holdt en synode i Roma som avgjorde at Johannes hadde blitt urettferdig fordømt, og beordret metropolitten til å gjeninnsette ham på hans sete.
Vitalian viste stor interesse for den angelsaksiske kirken, og han støttet anstrengelsene til kong Oswy av Northumbria (655-70), som ville knytte kirken nærmere til Roma ved å innføre den romerske dato for påsken og andre kirkeskikker i motsetning til de keltiske (iro-skotske). Dette ble vedtatt på synoden i Whitby (Streaneshalch) i 664. Den 26. mars 668 konsekrerte Vitalian den lærde og dyktige greske munken Theodor av Tarsus som erkebiskop av Canterbury (668-90) og sendte ham til England for å reorganisere den engelske kirken. For sikkerhets skyld sendte paven med ham den afrikanske abbeden Hadrian og Benedict Biscop, for å forsikre seg om at han ikke innførte fremmede greske ideer eller skikker. Dette innledet en blomstringstid for den angelsaksiske kirken.
I Roma utviklet Vitalian sangkoret (scholaen) i Lateranet, som var grunnlagt av Gregor I, for å trene opp sangerne til de nye, mer kunstferdige og byantinsk-inspirerte pavelige riter. Deres resitasjonstoner ble kalt Vitaliani. I følge LP var han også den første pave som ga regler for bruk av orgel i liturgien.
Da Konstans II den 15. september 668 ble knivstukket og myrdet i badet på Sicilia, forsøkte hæren å gjøre den armenske Mezezius til keiser. Vitalian ga sterk støtte til Konstans sønn og rettmessige arvtaker Pogonatus, og pretendenten ble snart satt til side. Som keiser Konstantin IV (668-85) skulle Pogonatus huske at han sto i takknemlighetsgjeld til den romerske kirken, og bedre tider opprant med hans tronbestigelse.
Siden den nye keiseren ikke hadde noe ønske om å tvinge gjennom Typos, følte Vitalian seg nå i stand til mer åpent å forsvare den ortodokse lære om Kristi to viljer. Han forkastet til og med tiltredelsesbrevene fra den nye patriarken Johannes V (669-75) fordi de var uortodokse. På grunn av dette ville patriark Theodoros I (677-79) fjerne Vitalians navn fra diptykene, men keiseren motsatte seg dette kraftig.
Vitalian sendte apostoliske nuntier til Gallia, Spania og England. I 671 gikk langobardene over til den katolske kristendom.
Vitalian døde den 27. januar 672 i Roma og ble gravlagt i Peterskirken. Han æres som hellig med minnedag 27. januar.