Carolina var analfabet, men en kvinne med en dyp tro, usedvanlig intelligens og energi. Beskrivelsen som sønnen senere ga av henne, minner i overraskende detalj om den perfekte hustru i Ordspråkene. Ekteparet hadde fire barn. Den andre sønnen, som ble døpt Luigi, døde som spedbarn, og hans navn ble gitt igjen til den fjerde sønnen. Carolina var redd for sin yngste sønn. Han hadde en formidabel energi, og med stor stahet fulgte han sine egne veier uansett konsekvenser. Hun ba inderlig om at en slik energi måtte kanaliseres for Guds sak.
Hun mente at hennes bønner var hørt da han annonserte at han ville bli fransiskaner (Ordo Fratrum Minorum – OFM). Etter å ha fått en grunnleggende opplæring i latin og andre elementære emner av sognepresten, syntes det sannsynlig at han ville bli en god ordensbror. I september 1885 begynte han hos fransiskanerne i Voghera, knapt 13 år gammel. Men et lite lovende postulat kulminerte med et angrep av lungebetennelse som etterlot ham svak og apatisk. Hans helse ble erklært uforenlig med et fransiskansk liv, og han ble sendt hjem etter et år. Det ble da foreslått at han skulle dra til den hellige Johannes Don Bosco.
Aloisius dro til det salesianske kollegiet i Valdocco ved Torino i september 1886. Don Bosco, som hadde bare to år igjen å leve, aksepterte den 14-årige gutten i den gruppen han regelmessig hørte skriftemålene til. Den 8. desember 1886 tillot den salige Don Rua, Don Boscos etterfølger, at Aloisius avla kyskhetsløfte. Han skrev senere: «Jeg har alltid tenkt at det ikke var for ingenting at Herren tillot meg å dra til Don Bosco og lære ham og den første generasjonen av salesianere å kjenne. Hvis det er noe godt i denne kongregasjonen vår, skyldes det Don Bosco». En tåpelig prest blant salesianerne fikk ham imidlertid fra å slutte seg til dem, noe som førte til hans beslutning om å begynne på bispedømmets seminar i Tortona.
Han begynte på seminaret den 16. oktober 1889. Hans ungdommelige intoleranse ble satt på ytterlige prøve på seminaret, hvor det var en god del slapphet og mangel på disiplin, og uunngåelig var det en del sammenrotting mot ham på grunn av hans antatte snerpethet. Han holdt resolutt fast på sin kurs til tross for smålig forfølgelse, og med tiden fant han at de best disponerte seminaristene ble vunnet over til ham. Blant disse var Carlo Sterpi, som skulle bli hans medarbeider i femti år og senere hans etterfølger.
Aloisius gjorde det bra med studiene og ble til og med en ivrig leser av klassisk italiensk litteratur. Han hadde fått tillatelse til å bli boende på seminaret i ferien, og han begynte på dette tidlige stadiet å oppsøke de underprivilegerte og de syke og lidende. Han besøkte sykehusene som han en gang hadde gjort sammen med sognepresten i Pontecurone. Han fikk ikke lov til å besøke fangene i det lokale fengselet, så han bestemte seg for å lyse litt opp i deres tilværelse ved å spille mandolin for dem utenfor murene i stedet. Hans ukonvensjonelle veldedighet ble snart anmeldt til biskopen – og ikke for siste gang.
Hans far var nå utslitt av det harde arbeidet og kunne ikke lenger forsørge ham på seminaret. En jobb som sakristan i den lokale katedralen og bosted på et rom på loftet i katedralen sørget for hans behov og ga ham også sjansen til å bli kjent med de unge gateguttene i nabolaget. Snart hadde han organisert katekismeklasser, turer til helligdommer rundt byen og ulike idrettsaktiviteter for sine gutter. Disse hadde en tendens til å betrakte katedralen som sin naturlige lekeplass, og snart måtte biskopen påkalles for å få en slutt på deres viltre lek. Biskopen ga Aloisius en bygning som ikke var i bruk, og den 3. juli 1892 grunnla han «Helligdagsoratoriet San Luigi» med tillatelse fra biskopen og seminarets rektor, og alt burde ha vært bra.
Men tilfellet ville at Aloisius holdt en åpenhjertig tale som støttet pavedømmets verdslige makt, noe som var å be om bråk i det politiske klimaet på den tiden. Biskopen ble bebreidet av prefekten, som krevde at seminaristen avbrøt sitt arbeid med guttene. Oratoriet måtte stenges før det var et år gammelt, og Aloisius var knust.
Hans neste prosjekt var en skole for fattige gutter i området San Bernardino i Tortona. Biskopen, som i prinsippet var en fast tilhenger av Katolsk Aksjon, tillot ham å sette i gang i oktober 1893, men så ble han redd for konsekvensene fra en verdslig regjering fast bestemt på å holde undervisningen under sin egen kontroll, så han var tilbøyelig til å trekke seg. Men Aloisius hadde allerede funnet lokaler og hadde en elev, så biskopen lot ham fortsette. Med enda tretti elever tenkte han til og med at han kunne legge inn et bud på et tomt kloster som tidligere var brukt som brakker. Saken ble lagt frem for borgermesteren, prefekten og så for regjeringen i Roma, som uventet gikk med på prosjektet. Collegio Santa Chiara åpnet i 1891 med 150 kostskolelever og dagelever.
Allerede som subdiakon fikk Aloisius av biskopen tillatelse til å preke i hele bispedømmet. Don Luigi Orione ble presteviet den 13. april 1895, ennå ikke 23 år gammel. Han feiret sin første messe assistert av guttene fra skolen, som etter spesiell tillatelse var kledd i det som senere ble drakten til den kongregasjonen han grunnla. Mønstret for hans liv begynte allerede å bli klart. Hans «Lille verk av Det guddommelige forsyn» var verken en kirkerettslig størrelse eller engang en plan i hans eget hode, men likevel var det i ferd med å bli til. Planen skulle bli bestemt av de kravene som ble stilt til hans tilsynelatende uoppslitelige nestekjærlighet og like uoppslitelige ressurser.
Don Oriones besøk til Sicilia på invitasjon av biskopen av Noto skulle gi ham enda en inspirasjon. Biskopen ønsket å tilby ham noen bygninger som var ment for et teologisk seminar eller en skole. Han tilbød ham også dyrket jord for et jordbrukssenter, en utviklingslinje Don Orione allerede hadde slått inn på med de studentene på Santa Chiara som viste mindre evner for boklig lærdom. Men på Sicilia møtte han to eremitter som ga ham den ideen at hans svært aktive kongregasjon kunne profitere på å ha en kontemplativ gren av eremitter.
Uventet nok syntes hans biskop også at det var en god ide, men han foreslo at eremittene kunne brukes til å lære opp gode bønder. Han hadde også reservasjoner når det gjaldt Don Oriones mange planer. Skulle han gå løs på så mye? Hvorfor ikke bare konsentrere seg om for eksempel eremittene og deres nytte som bønder? Dermed grunnla Aloisius kongregasjonen «Eremitter av Det guddommelige Forsyn» (Eremiti della Divina Provvidenza), senere Eremitter av St. Albert (Eremiti di Sant'Alberto).
Jordbruksskoler var vel og bra, men Aloisius hadde ingen ressurser til å drive dem. Han hadde startet en avis for å publisere arbeidet til Katolsk Aksjon, og nå arbeidet han med et senter for høyere studier i San Remo. I tillegg var Dan Orione, som var blitt en populær predikant, alltid borte. Siden det var slik, trengte «verket» ikke å binde opp noen prester. Biskop Igino Bandi av Tortona sendte ut Oriones hjelpere til sogn og ønsket prestestudentene i hans varetekt om å absorberes i bispedømmets seminar.
Arbeidet ble lammet. Biskopen ba Don Orione komme til en samtale og ønsket at han skulle anerkjenne at han som biskop hadde rett. Aloisius gjentok sin villighet til å adlyde sin overordnede. Det var ikke det biskopen hadde bedt om, og igjen presset han sin prest til å gå med på at han handlet rett. Aloisius svarte at når biskopen handlet som han gjorde, skulle han ærlig talt ikke lese messe neste dag. «Verket» var Guds verk, og beviset på det var Don Orione selv, et uverdig instrument. Seks uker senere, den 21. mars 1903, undertegnet biskopen dekretet som approberte kongregasjonen «Det lille verk av Det guddommelige forsyn», på italiensk Piccola Opera della Divina Provvidenza (Parvum Opus Divinae Providentiae – FDP), som også kalles Figli della Divina Provvidenza (Sønner av Det guddommelige forsyn), for prester, legbrødre og eremitter.
Don Orione skrev senere at arbeidet skulle settes inn i arbeiderstrøk, helst i de mest nedslitte kvartalene i de store industribyene. Kongregasjonens medlemmer skulle vie sitt arbeid i offer til Kristus av kjærlighet og for sine brødres frelse. De skulle heller ikke glemme sannhet og rettferdighet, som naturlig kommer fra kjærlighet. «Det lille verk» eksisterte for tjenende arbeid utført av kjærlighet. Det stolte på at Gud ville hjelpe dem med å fortsette arbeidet for den moralske og materielle velferden til de mest utstøtte. Dets motto var Paulus' «Kristi kjærlighet driver oss» (2.Kor 5,14) og dets program var Dantes «Vår kjærlighet ekskluderer ingen». Det mottok med åpne armer alle dem som ikke kunne finne noen som ville gi dem noe å spise, en seng eller ord til trøst. Det ønsket med alle midler å tjene alle for å føre dem til Kristus.
Det var Don Oriones nestekjærlighet, ikke intellektuelle diskusjoner, som vant modernisten Alfieri tilbake til Kirken. Orione var ikke interessert i å vite hvorfor en prest eller noen andre var i vanskeligheter, hans eneste anliggende var å holde ut en hjelpende hånd. I dette var han godt innenfor tradisjonen til Kirken i Piemonte slik den var formet av slike kjemper som de hellige Frans av Sales, Don Bosco, Leonard Murialdo og Josef Cottolengo, og som han selv skulle gi sitt eget spesielle bidrag til.
I 1906 hadde Aloisius skrevet en regel for sin kongregasjon, og han dro til Roma for å presentere den for den hellige pave Pius X (1903-14). På veien bekymret han seg for en episode fra sin tid som seminarist, og han håpet at paven hadde dårlig hukommelse eller ikke bar nag for den. Den gangen hadde Aloisius spurt om hvordan det gikk med en venn og medstudent på seminaret, som var en talentfull musiker og gikk på en musikkskole drevet av kardinal Giuseppe Sarto, patriark av Venezia og fremtidig pave. Guttens far var bekymret for at kardinalen hadde gjort gutten til en spesiell venn. Faren følte at kardinalen skjemte bort gutten ved å overøse ham med sin gunst.
Aloisius ble også opprørt og skrev et sint og ubesindig brev til kardinalen hvor han på det skarpeste uttrykte sin misnøye. Han sendte brevet før han roet seg ned igjen og skjønte hvilken frekkhet han hadde oppvist. Tanken på at han som en ung seminarist skulle skjelle ut en av kardinalene, sjokkerte ham dypt. I flere uker ventet han på reaksjonen, men den kom aldri. Han konkluderte til slutt håpefullt med at brevet var kommet på avveie. Ikke et ord kom fra Venezia før rett før hans prestevielse, da han mottok som anonym gave stoff til en prestekjole. Han antok at det var sendt fra hans unge musikervenn.
Audiensen med paven gikk bra. De to mennene hadde mye til felles, og instinktivt beundret de hverandre. Paven godkjente Aloisius' regel og ga ham en pengegave og løfte om hjelp. Aloisius snakket om sin intensjon å sende misjonærer utenlands, men paven ba ham om heller å drive misjonsarbeid blant de forsømte slumboerne utenfor Porta San Giovanni. Da audiensen nærmet seg slutten, reiste paven seg og rakte sitt breviar til Don Orione og ba ham se hva som lå inne i det. Aloisius kjente straks igjen sin egen sprikende håndskrift. Paven sa: «Du vet at selv paven ofte trenger å bli minnet om behovet for ydmykhet. Av den grunn har jeg beholdt ditt brev og har det alltid med meg. Forresten, fikk du det stoffet jeg sendte til din første soutane som prest?»
Det var ikke før i 1913 at Don Orione sendte misjonærer til Sør-Amerika. To år etter hans første besøk tilkalte paven ham igjen. Hadde han blitt mistenkelig, ettersom han hadde mottatt i sine hus de hjemløse prestene som var anklaget for modernisme eller på annen måte fratatt kappe og krage? Han var med sikkerhet ikke i nåde, verken hos de klerikale eller de anti-klerikale. Det endte imidlertid med at paven sendte ham bort med sin velsignelse.
De vanskeligste årene i Don Oriones liv var mellom 1909 og 1912. De tilbrakte han i Messina på Sicilia etter det forferdelige jordskjelvet i desember 1908 som drepte nesten 100.000 mennesker. Paven gjorde ham i den anledning til generalvikar for bispedømmet Messina for en periode på tre år. Han var spesielt opptatt av de foreldreløse og hadde gjort enorme anstrengelser for å samarbeide med alle – katolikker, ikke-katolikker, frimurere – for å gjenoppbygge byen, men hans tilstedeværelse som norditaliener ble aldri virkelig forstått eller akseptert. Til slutt følte han at han måtte trekke seg fra sin stilling. Men regjeringen ga ham en medalje og paven ga ham et nytt hus nær Roma til bruk som barnehjem.
Aloisius fant seg snart igjen i en annen ødelagt region, denne gangen i Abruzzi i 1915, hvor 30.000 døde og svært få overlevde et nytt ødeleggende jordskjelv i Marsica. Forholdene var umenneskelige. Det falt på ham å finne et sted for rundt 5.000 foreldreløse. Han var så utslitt at han kollapset, men han vendte tilbake etter en ti dagers pause. Igjen var det spenninger mellom hjelpearbeiderne. Han så på seg selv som et lastedyr som var der for å gi hjelp av simpleste slag: «Mitt kall i livet er å lære hvordan jeg skal leve som et av Guds små esler, et virkelig lite esel av Det guddommelige forsyn».
Hittil hadde Aloisius alltid lånt nonner fra andre kongregasjoner for spesielle prosjekter, men nå følte han behovet for å ha sine egne nonner til å gjennomføre sitt veldedige arbeid. Han rekrutterte to kvinner så ulike hverandre at planen syntes dømt til å mislykkes: en ung aristokrat, Contessa Giuseppina Valdettaro, og Catarina Volpini, en vaskedame som brakte med seg sin vanføre bror. De begynte i San Bernardino og skulle bli kjent som «Små barmhjertige misjonssøstre» (Piccole Suore missionarie della Carità – PSMC), som ble grunnlagt av Don Orione den 29. juni 1915 i Tortona. Etter ti år forlot grevinnen kongregasjonen for å starte sin egen, men da talte de små misjonssøstrene allerede 200.
En cisterciensernonne som Don Orione hadde konsultert om muligheten til å ha sine egne nonner, hadde sagt til ham: «Ja, men de bør være som filler i Guds hender, filler til å tørke tårene til den lidende menneskeheten». Kongregasjonen tok på seg det enkleste arbeid: vasking, matlaging, sying, lapping, undervisning av små barn og pass av foreldreløse, syke, gamle, blinde og mentalt handikappede. Som Don Orione selv eksisterte de bare for å reagere på hver form for menneskelig elendighet. I 1926 opprettet han en kommunitet av nonner som alle var blinde, kjent som Sakramentssøstrene (Suore Sacramentine), som skulle være viet til bønn og evig tilbedelse. På den tiden var det den eneste kongregasjonen i sitt slag. Senere ble også «Kontemplative søstre av Den korsfestede Jesus» (Suore Contemplative di Gesù Crocifisso) grunnlagt.
For legfolk grunnla han organisasjonene «Kvinner av Det guddommelige Forsyn», «Tidligere elever» og «Venner». I nyere tid har «Don Orione Sekularinstitutt» og «Don Orione legbevegelse» kommet til.
Don Orione besøkte ikke Latin-Amerika før etter Første verdenskrig, i 1921. Nøden blant de 200.000 italienske immigrantene i Brasil var enorm, og som vanlig var han mest opptatt av barna. Han fortsatte til Argentina, hvor han ble tilbudt land og lokaler i Buenos Aires for sogn, barnehjem og jordbruksskoler. Han vendte tilbake til Buenos Aires i 1934 for å se på den ekspansjonen som hadde skjedd og oppmuntre til grunnleggelse av flere hospitaler, barnehjem og en ny kirke. Han grunnla også hus i Polen (1923), USA (1934), England (1935), Albania (1936), Cardiff i Wales (1936), Chile og Uruguay.
Første verdenskrig og mellomkrigstiden i Italia var ikke enkle år. Men Don Orione ville ikke tolerere noen avhengighet av fascistene. En gang prøvde en høyt plassert tjenestemann å megle hos Mussolini for å redde et av kongregasjonens hus i Genova, men Don Orione gikk ikke med på det, siden det ikke var «Herrens vei». Det var nettopp hans ubøyelige valg av «Herrens vei» som gjorde Don Orione så bemerkelsesverdig. Han var av natur lidenskapelig, opprørsk, egensindig, utålmodig, til og med eksplosiv, svært intelligent og dynamisk. En gang da han hørte en melding om urettferdighet begått av Mussolini, utbrøt han: «Hvis jeg ikke hadde gått i soutane, ville jeg ha ledet en hær og avsatt den mannen».
Han fikk ikke oppleve slutten på Andre verdenskrig og heller ikke den pavelige approbasjonen av hans institutt, som ble gitt i 1955. I 1940 ga han langsomt slipp på sitt grep over kongregasjonen han hadde grunnlagt, men uten å miste sin prestelige omsorg for andres frelse. En bønn som ble oppdaget i en av hans notatbøker etter hans død, er typisk for den ånd som fylte hans varierte apostolat: «Herre, før meg ned til helvetes porter, slik at jeg ved din nåde kan holde dem stengt for alle som kommer dit».
Don Orione hadde lenge hatt diabetes, og i 1929 og 1940 ble han rammet av to slag. Medbrødre og leger fikk ham til å hvile ut noen dager i villaen Santa Clotilde i San Remo i Imperia, men det viste seg at alle hans fysiske krefter var brukt opp. Han døde der den 12. mars 1940, 67 år gammel etter et tredje og dødelig slag. Det var helt mot hans vilje, for han hadde kort før erklært at han ikke ville «dø under palmer, men midt blant de fattige». Ved hans død var det 820 medlemmer av hans kongregasjoner, derav 220 prester, i 102 hus i Italia, Albania, Rhódos, Polen, England, Argentina, Brasil, Chile, Uruguay og USA. Hans legeme ble først i et triumfartet opptog gjennom mange byer i Nord-Italia til Tortona, og det ble bisatt i krypten i Maria-helligdommen Madonna della Guardia som han selv hadde bygd i Tortona.
Da graven ble åpnet i mars 1965 for en kanonisk identifikasjon 25 år etter hans død, fant man at hans legeme var fullstendig bevart, noe det fortsatt er. Etter saligkåringen har det vært utstilt for de troende. Hans kongregasjon teller nå rundt 4.000 og finnes overalt i Italia og på alle fem kontinenter.
Den 6. februar 1978 anerkjente Vatikanet hans «heroiske dyder», og han fikk dermed tittelen Venerabilis, «Ærverdig». Den 29. april 1980 undertegnet paven dekretet fra Helligkåringskongregasjonen som anerkjente et mirakel på hans forbønn. Den 26. oktober 1980 ble han saligkåret av pave Johannes Paul II på Petersplassen i Roma. Den 7. juli 2003 undertegnet pave Johannes Paul II dekretet fra Helligkåringskongregasjonen som godkjente et nytt mirakel på hans forbønn. Han ble helligkåret den 16. mai 2004 av pave Johannes Paul II på Petersplassen i Roma. Hans minnedag er dødsdagen 12. mars, men 8. mars nevnes også.