Han var aktiv som maler i 1417, da han fortsatt var legmann, da hans navn finnes blant medlemmene av Selskapet San Nicola, som var et brorskap for malere, så han var maler før han gikk i kloster. Han fikk betaling for sin deltakelse i utsmykningen av kirken San Stefano al Ponte i 1418, noe som er hans første kjente profesjonelle oppdrag. Om han malte verdslige motiver på denne tiden, har ingen fra den perioden blitt bevart, og alle hans bevarte verk er rene religiøse motiver.
I Firenze hørte han den salige Johannes Dominici preke, og han ble så grepet at han trådte inn i dominikanerordenen (Ordo Praedicatorum - OP) i Johannes' nyopprettede kloster Convento di San Domenico i Fiesole. Han tok også sin åndelige fars navn som klosternavn og anga som fødested Fiesole, stedet for sin åndelige fødsel. Han ble dermed Giovanni da Fiesole, Johannes av Fiesole. Sammen med ham trådte også broren Benedikt inn. Tradisjonen sier at dette skjedde i 1407 eller 1408, men nå mener man at det skjedde ca 1420. Tidligere ble det sagt at brødrene måtte forlate Fiesole under det store skisma i 1409 og søke tilflukt i Foligno i Umbria, men at de kunne vende tilbake i 1418.
Fra Giovanni og Fra Benedetto («Fra» er en forkortelse for Frater og betyr broder) tilbrakte novisiatet i Cortona, og avla sine ordensløfter i Fiesole. I klosteret ble de venner med den hellige Antoninus av Firenze, fremtidig erkebiskop av byen, og den salige Peter Cappucci av Tiferno. Deres novisemester var den salige Laurentius av Rippafratta, og en av hans andre noviser i Cortona var den salige Benedikt av Mugello. Med disse og andre ivrige unge menn satte Johannes Dominici i gang med restaureringen av disiplinen innen sin orden i Italia, med godkjennelse av ordensgeneralen, den salige Raimund av Capua. Snart kunne huset i Fiesole og andre som brukte det som modell, beskrives som «hjem for engler», slik som ordens første hus ble kalt. Denne reformerte grenen av ordenen kaltes også dominikaner-observanter.
Fra Giovanni møtte også en kamaldulensermunk ved navn Piero de Giovanni, en maler kjent som Lorenzo Monaco, og han ble hans disippel. Lorenzo malte i tradisjonen til Andrea Orcagna, med brede penselstrøk og sjenerøse former, men han tok også en fargesans og lyrisk linje fra Siena-skolen, som influerte hans sans for farger og teknikk. Hans store kunstneriske begavelse gikk verken ut over hans fromhet eller hans ydmykhet, og han grep aldri penselen uten først å ha bedt om Guds hjelp. Han tok heller aldri på seg et oppdrag uten først å ha bedt sin prior om tillatelse. I sine altertavler forherliget han først og fremst Guds Mor, englene og helgenene. Fortsatt i dag aner man bak hans malerier en sjel som var helt grepet av Gud og av himmelens herlighet. Hans skikkelsers engleaktige, rene ansikter ga ham blant kunstelskere tilnavnet «Angelico» - den engleaktige, og ettertiden kjenner ham da også som Fra Angelico.
Som ung munk arbeidet Fra Angelico med å illuminere manuskripter. Etter novisiatet fortsatte han sine studier, og han ble diakon- og presteviet i Fiesole i 1427-29. Da hadde kommuniteten fra Fiesole flyttet inn i Convento di San Marco i Firenze, som de overtok etter at det var forlatt av Silvestrinerne. Der fikk Fra Angelico vervet som Syndicus (økonom).
Det er bevart tilstrekkelig av Fra Angelicos arbeider til at vi kan vurdere både hans kvaliteter som kunstner og hans personlighet. Han representerer overgangen mellom middelalderen og renessansen og kombinerer den religiøse glød fra førstnevnte med kjærligheten til skjønnheten for sin egen skyld fra sistnevnte. To større arbeider fra perioden 1430-33 er bevart. «Dommedag» ble malt til kamaldulenserklosteret Santa Maria dei Angeli, og det er fortsatt i Lorenzo Monacos stil og ånd. Dette er det siste eksemplet på gotisk stil i dekorasjon og bruk av gull, mens hans rombehandling og perspektivbruk gjør det til et Quattrocento-arbeid (fra 1400-tallet).
«Nedtakelsen fra korset», malt i samarbeid med Lorenzo Monaco, har gotiske detaljer, men har ånden fra den nye humanismen med sin søken etter naturalisme, og har en skulptural ro arvet fra Masaccio. Han var den første italieneren som malte et gjenkjennelig landskap, og også den første som fremstilte naturen som et sted for fornøyelser. Han var bevisst på og i stand til å arbeide med den nye forståelsen av perspektivet, men han underordnet alltid sin teknikk fortellingen av de bibelske historiene som er temaet for hans kunst. Han er en stor kunstner som bevisst ga avkall på å fremstille samtiden, til tross for sin grundige forståelse for de problemene som Brunelleschi og Masaccio hadde introdusert i kunsten. Av de tre, som sannsynligvis har påvirket hverandre, var Brunelleschi (f. 1377) den første som begynte å male, men hans lengre liv (han døde bare fire år før Fra Angelico) gjorde ham også til en samtidig.
I 1436 vendte Antoninus tilbake til Firenze, og han bygde om San Marco fullstendig, hjulpet av den rike Cosimo de' Medici (den Eldre), som var bystatens hersker. Arkitekt for den berømte «St. Antoninus' klostergang» med sine vide buer og joniske kapiteler var Michelozzo, engasjert av Cosimo og hans bror Lorenzo. Den tilknyttede kirken fra sent 1200-tall ble gitt til det nye dominikanerklosteret og ombygd til stor prakt av Cosimo de' Medici.
Cosimo deponerte sin rike samling av greske og bysantinske manuskripter i San Marco, og Fra Angelico lærte ikonografi av disse og brakte østlige temaer inn i vestlig kunst. Antoninus ga sin ordensbror og venn Fra Angelico i oppdrag å utsmykke klosteret, og rundt 1441 begynte han på sine fresker som han skulle arbeide på resten av livet. Han malte en freske med bibelsk motiv i alle cellene og i enden av hver korridor, som en hjelp til kontemplasjon og hengivenhet. Hans berømte «Bebudelsen» befinner seg i hovedtrappen, og han malte også i kapittelsalen og i klostergangen. Denne serien på rundt 40 fresker er hans hovedverk, og det er bevart i sin opprinnelige sammenheng og gjør San Marco til et unikt kloster, som ble et senter for renessansens humanisme.
Hans formål er fromhet og undervisning og hans tilnærming er enkel og fortellende, ved at han bruker store flater i en stil arvet fra Giotto og Masaccio. Temaene inkluderer «Spottingen av Kristus», «Kristus i graven» og «Kristi forklarelse». I fresken «Nedtakelsen fra korset» står arkitekt Michelozzo på stigen. Detaljene er holdt på et minimum, uten noen av de «underholdende» uvedkommende elementene som vanligvis ble brukt i fromhetsbilder laget for legfolk. Mange inneholder skikkelsene til en munk og en nonne i meditasjon, noe som gjorde munker og nonner i stand til å se for seg selv fysisk kontemplere de scenene som var avbildet. Malerienes ånd reflekterer den perioden av rolig tillit som hersket i Kirken etter Konsilet i Konstanz i 1429, da det syntes som om alle større konflikter for en tid var løst. For Fra Angelico var hans kunst et middel for forkynnelse og meditasjon, hans bilder viser mennesker som skulle dyrkes, i tråd med den dominikanske prekentradisjonen.
Mens han tidlige stil er elegant og statisk, influert av de tidlige florentinerne, som for eksempel i «Kroningen av Jomfruen», nå i Uffizi-galleriet i Firenze. Hans senere stil, som dominerer i San Marco, er mer naturalistisk, med utstrakt bruk av chiaroscuro (halvlys) og en økende forståelse for perspektivet. Hans skala ble også større og hans komposisjoner enklere etter hvert som han beveget seg bort fra at detaljer okkuperte en stor del av hans temaer til den absolutte enkelhet i slike fresker som «St. Dominikus tilber Kristus på korset». Hans renessanselærdom vises i hans bruk av klassisk arkitektur, men denne holdes i bakgrunnen og gjøres ikke sentral i komposisjonen, som i «Bebudelsen», som stammer fra rundt 1449, med sin nøyaktige gjengivelse av klostergangen. En «Madonna med barnet» fra rundt samme tid har helgener som minsker i størrelse i henhold til perspektivlovene.
Utenfor San Marco malte han utallige altertavler. De fleste forestilte Madonna og barnet med en gruppe helgener, av en type som skulle utvikles til det temaet som er kjent som sacra conversazione, «hellig samtale». Et typisk eksempel, nå i Museo di San Marco, viser Madonna og barnet på en trone, med de hellige Dominikus, Kosmas og Damian og Markus til venstre og de hellige Johannes evangelisten, Thomas Aquinas, Laurentius og Peter Martyr (av Verona) til høyre. Tre av helgenene er dominikanere (Dominikus, Thomas og Peter), de to evangelistene er knyttet til San Marco og de tre siste (Laurentius og Kosmas og Damian) ble høyt æret av Mediciene i Firenze.
Pave Eugenius IV (1431-47) besøkte Firenze mens Fra Angelico malte freskene i San Marco, og han ble så imponert av hans kunst at han kalte ham til Roma. Der skulle hans fresker utsmykke to kapeller i Vatikanet. I dette arbeidet ble han assistert av sin nevø og elev Benozzo Gozzoli. Freskene i privatkapellet til den lærde og kunstneriske paven Nikolas V (1447-55) er bevart og viser scener fra livene til de hellige Stefan og Laurentius, mens freskene i Cappella del Sacramento ble senere ødelagt av pave Paul III (1534-49). I 1447 begynte Fra Angelico å arbeide på en enorm freskesyklus av Dommedag i katedralen i Orvieto, men han var bare i stand til å fullføre en liten del. Det er nå velvet i katedralens kapell St. Brictius (San Brizio), som ble fullført langt senere av hans elev Luca Signorelli. Orvieto-krøniken, som ble skrevet i hans samtid, kaller ham «en praktfull broder, en mestermaler, berømt fremfor alle malerne i Italia».
Før han døde, var han i Roma en siste gang fra 1452. Da arbeidet han med dekorasjoner i Peterskirken og i pavens privatkontor. Michelangelo skrev senere om ham: «Man må tro at denne gode munken har besøkt paradiset og fått lov til å velge sine modeller der». Han var allerede syk, men fullførte sitt siste kunstnerlige oppdrag før han døde.
Ved siden av den betydelige tid hans aktiviteter som maler må ha tatt, spilte han også en aktiv rolle i sin orden, spesielt som prior i Fiesole mellom 1450 og 1452. Det sies at pave Eugenius ønsket å utnevne ham til erkebiskop av Firenze, men at han overtalte paven til å utnevne Antoninus i stedet (1446), mens han foretrakk mer beskjedne poster selv.
Han døde den 18. februar 1455 i Roma. Han ble gravlagt i dominikanerkirken Santa Maria sopra Minerva, hvor den hellige Katarina av Siena hviler under høyalteret. Hans gravstein der eksisterer fortsatt, og der står det: Hic jacet venerabilis Pictor, Frater Johannes de Florentia Ordinis Praedicatorum 1455. Hans bror Benedikt var også en talentfull kunstner, og man regner med at han assisterte broren under malingen av freskene i San Marco. Han var superior for klosteret San Domenico i Fiesole og døde i 1448.
Få om noen helgener har etterlatt seg en slik inspirert arv, og få om noen kunstnere kan ha integrert sine gaver så totalt i sitt livs idealer. Hans fresker avbilder saligheten, ikke tingene i seg selv, til tross for det konvensjonelle uttrykket til noen skikkelser, deres formål er overnaturlig. De fleste av hans arbeider, rundt 40 fresker, er fortsatt in situ («på stedet») på veggene i San Marco i Firenze. Det meste av klosteret ble omgjort til museum under oppløsningen av ordenene på 1700-tallet, og der har også mange av hans andre arbeider blitt samlet. Det finnes også to fresker i kapittelhuset i San Domenico i Fiesole.
Allerede på 1400-tallet hadde de fromhetsmessige kvalitetene i hans arbeider, eller kanskje den fremtredende rollen engler spilte i dem, gitt ham tittelen «Fra Angelico», og under det navnet har han vanligvis vært kjent i alle fall siden 1469. Hans første biografi, skrevet av Vasari i 1550, kaller ham «Fra Giovanni Angelico». Det italienske folket begynte å kalle ham salig, Beato, straks etter hans død, og der er han kjent som Beato Angelico. Helt fra 1500-tallet eksisterer det bilder av Fra Angelico med helgenglorie, men Kirken kom aldri med noen formell anerkjennelse av hans kult.
På dominikanernes generalkapittel i Viterbo i 1904 vedtok man å be paven om en offisiell saligkåring av Fra Angelico. Men først ved 500-årsjubileet for hans død i 1955, da hans grav ble åpnet, ble sluttfasen av hans saligkåringssak innledet. I 1960 kom den historiske seksjonen i Rituskongregasjonen med en «Positio concessionis missae et officii in honorem servi Dei Ioannis de Faesulis, qui vulgo dicitur `Beatus Angelicus'».
Saligkåringer kan skje på tre måter: Den vanligste er en seremoni hvor en person blir utropt til salig (Beatus). Den andre måten er at paven erklærer en person offisielt for salig etter at det har eksistert en kult for vedkommende «i uminnelige tider», og dette kalles stadfestelse av kult (Confirmatio Cultus). Den tredje og langt sjeldnere måten er at det gis tillatelse til en egen messe og et eget officium for vedkommende, uten at kulten samtidig stadfestes - på latin: Concessio Missae et Officii citra tamen approbationem cultus.
Det var denne siste metoden som ble brukt da Fra Angelico ble saligkåret ved en spesiell «motu proprio» fra pave Johannes Paul II den 3. oktober 1982 med tittel Qui res Christi gerit. Vanligvis kreves det et dokumentert mirakel før noen kan saligkåres, men det blir sagt at pave Johannes Paul II ved synet av Fra Angelicos malerier av Stefan og Laurentius i Nikolas Vs kapell, skal ha utbrutt: «Hva skal vi med mirakler? Disse er hans mirakler!»
Hans minnedag er dødsdagen 18. februar (en del kilder oppgir 18. mars). Den 18. februar 1984 ble han utropt av pave Johannes Paul II til skytshelgen for kunstnere, spesielt malere. Han fremstilles i dominikanerdrakt med bok og palett.
Se en side med Fra Angelicos bilder.