Den hellige Paul I var i følge LP romer fra den velstående adelsslekten Orsini, sønn av Konstantin. Han ble foreldreløs i barndommen og oppdratt sammen med sin eldre bror Stefan i Lateranet. Han var sannsynligvis i pavedømmets tjeneste allerede under Gregor II. Pave Zacharias viet brødrene til diakoner, og i den egenskap signerte de vedtakene fra den romerske synoden i 743. Da Stefan ble pave, ble Paul en nær og trofast rådgiver for sin bror, hans høyre hånd og betrodde forhandler. Brødrene synes å ha stått hverandre svært nært, og da Stefan ble syk i 757, var det Paul som hengivent pleide ham.
Etter at Stefan II (III) døde den 26. april 757, ble hans yngre bror Paul straks valgt til ny pave. Men hans konsekrasjon ble utsatt en måned, fordi et mindretall som var fiendtlig til alliansen med frankerne, foretrakk erkediakonen Theofylakt. Men han ble aldri satt opp som motpave.
Mens Paul fortsatt ventet på konsekrasjonen, meldte han fra om sitt valg til frankerkongen Pipin III den Lille (751-68), og brukte den formelen som tidligere ble brukt for å melde fra til den bysantinske eksarken. Paul I var den første pave som overrakte en verdslig hersker et sverd, og med denne gesten ga han uttrykk for at Pipin var Kirkens verdslige arm. Selv om han ikke ba om noen ratifisering av sitt valg, forsikret han om sin evige lojalitet mot den pakten kongen hadde sluttet med Stefan II (III). I sitt svar ba Pipin ham om å være gudfar for sin nyfødte datter.
Paul fortsatte sin brors politikk. Hans pontifikat var en kontinuerlig kamp for å forsvare og konsolidere den unge og fortsatt sårbare Kirkestaten, som var oppstått først i Stefans dødsår. Den var truet av den nye langobardkongen Desiderius (757-74), som ikke bare nektet å overgi flere byer han hadde lovt Stefan for hjelpen til å overta tronen, men invaderte og herjet pavelige territorier. I 758 underla han seg Spoleto og Benevento, som hadde akseptert frankisk og pavelig overhøyhet, og han forhandlet med Bysants om militær hjelp for å vinne tilbake Ravenna og eksarkatet. På et møte med Paul i Roma erklærte Desiderius at innrømmelser fra hans side var avhengig av at langobardiske gisler som fortsatt ble holdt av Pipin, ble frigitt.
Da pavens korrespondanse ble snappet opp, ble han henvist til å trygle Pipin i åpne brev om å imøtekomme disse kravene, mens han i hemmelighet innstendig ba ham om å motstå dem. Hele tiden sendte han forpinte klager over Desiderius' utskeielser og appeller om hjelp. Men Pipin var opptatt i franker-riket med krig mot hertugene av Aquitania og Bayern og ønsket heller ikke å fremprovosere en koalisjon mellom langobardene og Bysants, så han ville ikke gripe inn militært. Ved diplomatiske midler fikk han imidlertid i stand et skjørt modus vivendi mellom Desiderius og Paul i 760, men det betydde at begge måtte gi etter på noen punkter. Dette gjaldt spesielt paven, som måtte oppgi deler av sin storslåtte visjon av Kirkestaten.
På dette tidspunkt var det forholdet til Konstantinopel Paul var mest opptatt av. Trusselen fra grekerne var ikke spesielt alvorlig. Ettersom keiser Konstantin V (741-75) ikke hadde noen hær han kunne avse for Italia, måtte han stole på diplomati. Paven var urolig over keiserens skritt for å etablere forbindelser med både langobardene og det frankiske hoffet, men også over at det østlige konsilet keiseren hadde holdt i Hieria i februar til august 754, fordømte hellige bilder. Paven sendte flere ganger legater til Konstantin for å be ham om å gjeninnføre den tradisjonelle venerasjonen av bilder (derfor gir LP ham honnør som «en modig forkjemper for den ortodokse tro»). Da forfølgelsen av dem som æret bilder ble forsterket, ønsket paven mengder av østlige emigranter velkommen i Roma, og åpnet klosteret Ss Stefano e Silvestro, som han hadde grunnlagt i sitt hjem i 761, for greske munker.
I 763 allierte Paul seg med patriarkene av Alexandria, Antiokia og Jerusalem, som hadde protestert mot forfølgelsene. I 765 sendte Konstantin legater til det frankiske hoff og søkte Pipins støtte for ikonoklasmen, men også for å fjerne frankerne fra Roma. Paul ble fylt av engstelse, men var henrykt da han hørte at kongen hadde avvist disse tilnærmelsene. Da ikonoklasmen og treenighetslæren ble diskutert mellom frankere og grekere på synoden i Gentilly i 767, vant dessuten den romerske akseptasjonen av billedvenerasjonen.
Paul I hadde en høy mening om paveembetet, og han betegnet seg som en formidler mellom Gud og menneskene (Mediator Dei et hominum), en gransker av sjeler. LP berømmer hans edle karakter, nestekjærlighet, medfølende natur og den nidkjærhet han viste i å besøke fengslene og frigi de som var fengslet for gjeld. Hans eneste feil var kanskje et dårlig valg tjenestemenn, for han ble også kritisert som en rigid administrator som gjorde bruk av tyranniske underordnede. Men hvis han oppdaget noen urettferdighet, skyndte han seg å rette den opp. Paul overførte utallige martyrrelikvier fra de forfalne katakombene til kirker og kapeller i Roma. Overføringen av den hellige Petronillas relikvier hadde et politisk mål, for det frankiske kongehuset æret henne som angivelig datter av St. Peter.
Paul I døde den 28. juni 767 i St. Paulusbasilikaen, der han hadde søkt tilflukt mot den ekstreme heten. Han ble midlertidig gravlagt der, før hans jordiske rester ble overført til St. Peterskirken tre måneder senere. Det er ikke noe tegn på hans kult før på 1400-tallet. Hans minnedag er 28. juni.