Ifølge den gamle historien om grunnleggelsen, viste Jomfru Maria seg for den velstående romerske borgeren Johannes og pave Liberius i en drøm og oppfordret dem til å bygge en kirke viet til henne på nøyaktig det stedet der hun ville la snøen falle. Om morgenen den 5. august i år 358 falt det snø på Esquilinhøyden, Romas høyeste ås, og snøen markerte omkretsen av det som skulle bli den nye kirken. I dag minnes det mirakuløse snøfallet fortsatt når hvite rosenblader faller ned fra taket i basilikaen under gudstjenester på høytidsdager.
I basilikaen finnes den viktigste av alle Maria-ikonene, Salus Populi Romani («det romerske folks frelser»). Tradisjonen tilskriver kunstverket evangelisten Lukas, malernes skytshelgen. Pave Frans setter alle sine apostoliske reiser under beskyttelse av Vår Frue, Salus Populis Romani, og stopper for å be ved ikonet før avreise fra Roma og igjen når han kommer tilbake.
Relikvien av den hellige krybben som Jesusbarnet ble lagt i, som er plassert under det pavelige alteret, minner om basilikaens betydning som Vestens Betlehem. Den første midnattsmessen i julen ble feiret her, og i århundrer kom pavene hit for å videreføre tradisjonen.