I løpet av høymiddelalderen ble dette stedet som var viet apostelen Peter det viktigste pilegrimsmålet i den vestlige verden. I 1506 bestemte pave Julius II at den opprinnelige kirken skulle rives og erstattes med et større og mer storslått sted for tilbedelse.
Noen av historiens største kunstnere var involvert i byggingen og utsmykningen av denne imponerende basilikaen: Bramante, Rafael og Michelangelo, blant andre. I 1629 fullførte Bernini utsmykningen av hele kirken og skapte dens nåværende utseende.