Opprinnelig, før basilikaen ble bygget, var det Laterani-familien som eide området og bodde i nærheten. Ifølge Tacitus' Annaler fra år 65 e.Kr. konfiskerte keiser Nero området fordi noen medlemmer av familien var involvert i et komplott mot ham.
Eiendommen gikk deretter over til Fausta, hustruen til Flavius Valerius Constantinus, som ble utnevnt til keiser etter farens død i 306. Keiser Konstantin ga i 313 de kristne friheten til å utøve sin religion gjennom Milano-ediktet. For å gi den unge kirken et passende sted å feire høytidene sine, ga han pave Melchiades Laterangården, som han hadde fått som en del av sin hustrus medgift, for at paven skulle bygge en kirke der.
Den ble innviet i 324 av pave Sylvester I og viet til Frelseren. På 800-tallet inkluderte pave Sergius III også Johannes døperen, og på 1100-tallet tilføyde pave Lucius II dertil Johannes evangelisten. Fra 400-tallet til 1300-tallet, da paven residerte i Avignon, ble Laterankirken fremdeles ansett som setet for pavedømmet og ble dermed symbolet og hjertet i Kirkens liv.
I 1378, med valget av Gregor XI, vendte pavestolen tilbake til Roma, men paven bestemte seg for å flytte maktens sete til Vatikanet, ettersom Laterankirken var i svært dårlig stand. I 1650 beordret pave Innocens X en omfattende rekonstruksjon av basilikaen og overlot arbeidet til Francesco Borromini.